Los prometedores resultados para bloquear al glioblastoma emplean un péptido que ya está en fase III en ensayos clínicos para el lupus

Un estudio realizado por un equipo de investigación del Departamento de Bioquímica, Biología Molecular e Inmunología de la Universidad de Murcia (UMU), y liderado por la investigadora Rut Valdor, demuestra que un péptido, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del lupus, podría convertirse en un posible tratamiento frente al glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y con peor pronóstico.

El trabajo acaba de ser publicado en la revista científica Autophagy, una de las publicaciones internacionales más prestigiosas de su campo. Los resultados revelan cómo el uso de un fármaco específico, el péptido P140, es capaz de neutralizar los mecanismos que el tumor utiliza para manipular su entorno y sobrevivir, y revertirlos.

Este se ha desarrollado en colaboración con el grupo de investigación en Autofagia, Respuesta Inmune y tolerancia en procesos patológicos del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB), donde el equipo desarrolla su actividad científica; y con grupos internacionales de investigación de primer nivel como el Albert Einstein College of Medicine (Nueva York), con la participación de Ana Maria Cuervo; y el CNRS-Universidad de Estrasburgo (Francia), a través de la investigadora Sylviane Muller.

"En nuestro laboratorio estudiamos cómo el microambiente que rodea al glioblastoma contribuye al crecimiento y resistencia del tumor", explica Rut Valdor, profesora titular de Inmunología y directora de la investigación. En concreto, el equipo se centra en el estudio de los pericitos, las células que rodean los pequeños vasos sanguíneos del cerebro. En condiciones normales, estas células protegen el tejido cerebral, pero el glioblastoma consigue "reprogramarlas" mediante un proceso llamado autofagia mediada por chaperonas (CMA).

La autofagia mediada por chaperonas o CMA es un mecanismo celular presente en todas las células del organismo. Su función normal es ayudar a mantener el equilibrio interno de las células, eliminando proteínas que ya no son necesarias o que podrían resultar dañinas si se acumulan. De esta manera, las células aseguran que puedan mantener su funcionamiento adecuado y evitar procesos de deterioro o envejecimiento.

En el caso del glioblastoma, el tumor aprovecha este mecanismo para su propio beneficio. Cuando la CMA se sobreactiva en los pericitos, el tumor los "secuestra" y los obliga a ayudarles a crecer y a esconderse del sistema inmunitario.

Reducción del tumor

Sin embargo, este estudio ha demostrado que el proceso puede revertirse con el péptido P140, también conocido como Lupuzor, una molécula que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento del lupus. Esta molécula neutraliza la activación anómala de autofagia en los pericitos, consiguiendo eliminar las células tumorales.

Al romper la interacción entre los pericitos y las células tumorales, el péptido permite que los pericitos recuperen su función defensiva en el cerebro y generen un entorno más hostil para el tumor. Además, al corregirse este proceso, los pericitos comienzan a liberar proteínas como Tau, que resultan tóxicas para las células cancerosas y desempeñan un papel clave tanto en su eliminación como en la reactivación de la respuesta inmune antitumoral.

El papel inesperado de Tau

Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es precisamente el papel de la proteína Tau, habitualmente asociada a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

La investigación determinó que, cuando el péptido P140 reduce la CMA en los pericitos reprogramados por las células tumorales, estos comienzan a expulsar Tau al exterior. En presencia del tumor, este proceso está sobreactivado, de modo que los pericitos eliminan continuamente esta proteína e impiden que se acumule, lo que favorece el establecimiento de interacciones estables entre el tumor y los pericitos. Sin embargo, cuando el P140 bloquea este mecanismo, Tau ya no puede eliminarse, se acumula en altos niveles en los pericitos y acaba siendo expulsada al exterior, rompiendo las interacciones entre tumor y pericito y favoreciendo la activación de la respuesta inmune antitumoral, así como frenando el crecimiento y la supervivencia de las células del glioblastoma.

Por tanto, los altos niveles de Tau perivascular podrían utilizarse como biomarcador para predecir la respuesta al tratamiento, ya que permiten monitorizar su eficacia y comprobar la correcta evolución en el paciente.

Estos últimos resultados han sido validados en muestras de pacientes de glioblastoma, comprobando además la eficacia del posible tratamiento tanto en cultivos celulares como en modelos animales, en los que han podido comprobar que el efecto no se limita a reducir la masa tumoral, sino que también afecta a las células madre del glioma, responsables de la infiltración del tumor en los tejidos sanos del cerebro y de muchas recaídas tras los tratamientos actuales.

"El hecho de que ya esté en fases avanzadas de ensayos clínicos para otra enfermedad abre la posibilidad de acelerar su evaluación como tratamiento frente al glioblastoma.", explica la autora de la UMU.

Resultados patentados

Los resultados de esta investigación están protegidos por dos patentes de la UMU. La primera de ellas protege el uso terapéutico del péptido P140 para el glioblastoma, mientras que la segunda protege el uso de Tau como biomarcador específicamente asociado a este mecanismo de autofagia mediada por chaperonas en pericitos.

Estos importantes hallazgos abren la puerta a avanzar hacia futuras fases preclínicas y clínicas.